Ксолар [Xolair]

Упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Фармакологическое действие

Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-κ-антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεR1-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение. Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεR1-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения. В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы препарата Ксолар и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й нед после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар® обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 г после отмены препарата Ксолар®. При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. У больных с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 нед отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 нед было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне приема препарата в течение 28 нед у детей в возрасте 6–12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 нед терапии по сравнению с группой плацебо.

Показания к применению

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 6 лет и старше.

Форма выпуска

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 150 мг; флакон (флакончик) с растворителем (вода для инъекций) в ампулах, пачка картонная 1;

Фармакодинамика

Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-κ-антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεR1-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение. Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεR1-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения. В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы препарата Ксолар и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й нед после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар® обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 г после отмены препарата Ксолар®. При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. У больных с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 нед отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 нед было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне приема препарата в течение 28 нед у детей в возрасте 6–12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 нед терапии по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой. Всасывание. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7–8 дней. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба AUC в течение периода до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы. Распределение. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. Да. У пациентов после п/к введения препарата кажущийся VSS составлял (78±32) мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях. Выведение. Cl омализумаба включает как собственно Cl IgG, так и Cl путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся Cl в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося Cl. Фармакокинетика в особых клинических случаях Возраст, расовая\этническая принадлежность, пол. Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12–76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности. Нарушения функции почек и печени. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.

Использование во время беременности

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение препарата Ксолар® при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ксолар® кормящим женщинам.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к омализумабу или к любому другому компоненту препарата. С осторожностью: нарушения функции печени и/или почек; аутоиммунные заболевания или заболевания, связанные с накоплением иммунных комплексов; повышенный риск развития гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям) — если лечение гельминтоза неэффективно, рекомендуется временно прекратить терапию; сахарный диабет; синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимость фруктозы или дефицит сахарозы-изомальтазы — содержание сахарозы в 1 дозе препарата Ксолар® (150 мг) составляет 108 мг. При применении препарата Ксолар®, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением препарата необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар® являются реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития нежелательных явлений, возможно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Инфекции и инвазии: редко — гельминтные инфекции. Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния. В клинических исследованиях частота развития всех аллергических реакций в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе была сходной. Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния. Со стороны сосудистой системы: иногда — постуральная гипотензия, приливы. Со стороны дыхательной системы: иногда — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; редко — отек гортани. Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, диарея, диспептические явления. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко — ангионевротический отек. Со стороны организма в целом: иногда — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. Местные реакции: часто — реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность. В клинических исследованиях у детей 6–12 лет были отмечены следующие нежелательные явления: Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль. Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхнем отделе живота. Со стороны организма в целом: часто — гипертермия. Частота развития нежелательных реакций среди пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольных группах была сходной. На фоне терапии препаратом Ксолар® в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления (отдельные сообщения): Со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата; в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых больных — спустя более 2 ч после введения препарата Ксолар®). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция. Со стороны системы кроветворения: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения. Со стороны дыхательной системы: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса). Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, припухлость суставов. При применении у детей были отмечены следующие нежелательные явления: Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль. Со стороны ЖКТ: часто — боль в верхнем отделе живота. Со стороны организма в целом: часто — гипертермия. Малигнизация. В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе была различной. В обеих группах — в исследуемой и в контрольной — частота развития злокачественных новообразований оценивалась В клинических исследованиях у детей 6–12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, зарегистрировано не было. Гельминтные инфекции. Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитей гельминтных инфекций. В плацебо-контролируемых исследованиях у больных с риском развития гельминтных инфекций при применении препарата Ксолар® отмечалась небольшое повышение частоты гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота гельминтных инфекций во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты гельминтных заболеваний). Изменение количества тромбоцитов крови. При применении препарата Ксолар® в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов. Данные других лабораторных исследований. Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.

Способ применения и дозировка

Препарат вводят только п/к (в/м и в/в вводить нельзя) в область дельтовидной мышцы или переднелатеральную область бедра по 150-375 мг 1 раз в 2-4 нед. Доза зависит от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела пациента (кг).

Передозировка

О случаях передозировки до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза препарата Ксолар® до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 нед наивысшей кумулятивной дозы препарата (44000 мг) не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.

Особые указания при приеме

Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу. Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса. У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены. Не изучалось применение препарата Ксолар® у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина Е, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии. После начала лечения препаратом Ксолар® не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные ГКС. Дозу применяемых одновременно с препаратом Ксолар® ГКС снижают постепенно под наблюдением врача. Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар® возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Условия хранения

Список Б.: При температуре 2–8 °C.

Срок годности

48 мес.