Упаковка
Суспензия для перорального применения
Фармакологическое действие
Противогрибковый препарат. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым препаратам.
Показания к применению
Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например, у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.
Лечение инвазивных грибковых инфекций:
— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;
— инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;
— зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости;
— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости;
— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости;
— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза - 7 дней).
Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.
Форма выпуска
суспензія для прийому всередину 40 мг / мл; флакон (флакончик) темного скла 105 мл з дозировочной ложкою (ложечкою), пачка картонна 1;
Фармакодинамика
Противогрибковый препарат. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СУР51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активный против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым препаратам.
Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida (т.ч. штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазола, итраконазола и вориконазолу, Candida glabrata и Candida kruseiy, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицина В), Aspergillus spp. (т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазола и амфотерицина В). Позаконазол, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).
В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против таких микроорганизмов: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.
В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность против таких микроорганизмов: Candida spp. (Candida dubliniensis, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp ., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазол при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.
В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазол. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показали снижение чувствительности к позаконазол, встречались с частотой от 1х10-8 до 1x10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазол встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазол и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазол при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым препаратам или амфотерицина В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких грибов к позаконазол не установлены.
При исследовании комбинаций позаконазол с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Фармакокинетика
Всасывание
Продолжительность абсорбции позаконазол составляет, в среднем, от 3 до 5 часов. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазол в дозах более 800 мг / сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазол.
Разрешение приема суточной дозы позаконазол (по 400 мг 2 раза / сут) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.
В сравнении с приемом натощак, AUC позаконазол при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2.6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.
Распределение
Позаконазол отличается большим Vd (1114 л), что свидетельствует о распространенном проникновения препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.
Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.
Метаболизм
Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов P450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазол и небольшая доля окисленных (через P450) метаболитов.
Вывод
Выведение метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введенной дозы.
Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1 / 2 составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс - 32 л / час. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на активное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - примерно 14% (активное вещество составляет менее 0.2%).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После применения позаконазол в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг / мл и 817 нг / мл, соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.
У пожилых людей (старше 65 лет) отмечено увеличение cmax на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазол у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.
Фармакокинетика позаконазол у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.
Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и Cmax позаконазол у лиц негроидной расы. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
При однократном применении позаконазол почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (n = 18, УК> 20 мл / мин / 1,73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (n = 6, КК
Однако, поскольку почечный клиренс позаконазол незначителен, маловероятно, что почечная недостаточность тяжелой степени влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.
У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1 / 2 (26.6 ч, 35.3 ч и 46.1 ч - для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22.1 ч). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.
Использование во время беременности
Информации о применении позаконазол у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазол.
Использование позаконазол во время беременности противопоказано, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Позаконазол выделяется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазол с грудным молоком у людей не изучена. При назначении позаконазол грудное вскармливание следует прекратить.
Противопоказания к применению
- Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);
- Совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрина или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTс и, в редких случаях, развития желудочковой тахикардии типа "пируэт";
- Совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза);
—повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc, при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью, синусовой брадикардии, диагностированных симптоматических аритмиях, при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе "Противопоказания"), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.
Побочные действия
Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях, включавших 2400 пациентов; из них 172 пациента получали позаконазол не менее 6 мес, а 58 пациентов получали позаконазол не менее 12 мес.
Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).
Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение печеночных ферментов, тошноту, сыпь и рвоту.
Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение печеночных ферментов, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту.
Зарегистрирован единичный случай развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациента, находившегося в тяжелом состоянии и имевшего множественные факторы риска, которые в совокупности могли привести к данному осложнению, такие как аритмия, недавнее проведение кардиотоксические химиотерапии, гипокалиемия и гипомагниемия в анамнезе.
Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.
Побочные эффекты позаконазол классифицированы по частоте: часто (> 1/100, 1/1000, но 1/10 000, но
Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения (неуточнени).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.
Со стороны эндокринной системы: редко - надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.
Со стороны ЦНС: часто - парестезия, головокружение, сонливость, головная боль; нечасто - судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко - психоз, депрессия, обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия.
Со стороны органа зрения: нечасто - расплывчатое зрение; редко - диплопия, скотома.
Со стороны органа слуха: редко - нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - удлинение интервала QTc / QT, отклонения в ЭКГ, сердцебиение, повышение или снижение артериального давления; редко - желудочковая тахикардия (в т.ч. типа "пируэт"), внезапная смерть, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).
Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, ЩФ, ГГТ); нечасто - изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, повреждение гепатоцитов; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.
Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - алопеция; редко - везикулярная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), повышение уровня креатинина в крови; редко - интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.
Со стороны половой системы: нечасто - нарушения менструального цикла; редко - боль в молочной железе.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто - изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.
Прочие: часто - лихорадка, астения, усталость, нарушение электролитного баланса; нечасто - гипергликемия, отек, слабость, боль, озноб, недомогание; редко - отек языка, отек лица.
Способ применения и дозировка
Препарат следует принимать внутрь во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения всасывания позаконазол должны принимать препарат одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.
Для профилактики инвазивных грибковых инфекций препарат назначают по 200 мг (5 мл) 3 раза / сутки. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миєлодиспластичним синдромом профилактическое лечение Ноксафилом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500 / мл.
Для лечения инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств назначают по 400 мг (10 мл) 2 раза / сутки. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил по 200 мг (5 мл) 4 раза / сутки. Продолжительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.
Для лечения орофарингеального кандидоза назначают по 200 мг (5 мл) 1 раз / сутки в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2.5 мл) 1 раз / сут в течение последующих 13 дней.
Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазола и / или флуконазолу назначают по 400 мг (10 мл) 2 раза / сутки. Продолжительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.
Увеличение дозы Ноксафил более 800 мг / сут не приводит к повышению эффективности лечения.
При нарушении функции почек не отмечается изменений фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.
При нарушении функции печени соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого количества пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1 / 2 позаконазол.
Передозировка
У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг / сутки, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза / сут в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.
Позаконазол не выводится с помощью гемодиализа.
Взаимодействие с другими препаратами
Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противосудорожные препараты) этого метаболического пути могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазол в плазме.
Эфавиренз (400 мг 1 раз / сут) снижает Cmax в плазме и AUC для позаконазол на 45% и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазол и эфавиренца, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.
Рифабутин (300 мг 1 раз / сут) снижает Cmax и AUC для позаконазол на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазол и рифабутина или похожих индукторов (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.
Фенитоин (200 мг 1 раз / сут) снижает cmax и AUC для позаконазол на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазол и фенитоина или восточных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.
Концентрация позаконазол в плазме (Cmax и AUC) может снижаться на 39%, если позаконазол вводится совместно с циметидином (400 мг 2 раза / сутки). Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазол и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протоновой помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на уровень позаконазол в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазол следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.
Позаконазол является ингибитором CYP3A4. Введение позаконазол в дозе 200 мг 1 раз / сут повышает содержание (AUC) мидазолама - субстрата CYP3A4 - на 83% после его в / в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазол и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в / в, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазол на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их пероральном приеме не изучено, но можно ожидать, что оно будет гораздо более выражено, чем при в / в введении субстратов.
Если позаконазол применяют совместно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать уровень субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.
Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазол противопоказано, поэтому может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием желудочковой тахикардии типа "пируэт".
Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению - ерготизм. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазол противопоказано.
Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазол прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.
Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазол и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.
Позаконазол повышает cmax и AUC рифабутина на 31% и 72%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазол и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина например, увеита).
У пациентов, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз / сут повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозировки. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоенцефалопатиї. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазол, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.
Позаконазол повышает cmax и AUC такролимуса (разовая доза - 50 мкг / кг массы тела) на 121% и 358%, соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и / или прекращения приема позаконазол. При назначении позаконазол пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазол следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.
У здоровых добровольцев применение позаконазол (400 мг 2 раза / сутки в течение 16 дней) повышает Cmax и AUC сиролимусу (2 мг 1 раз / сут) в среднем в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазол пациентам, которые принимают сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принятой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимусу в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимусу в крови перед началом лечения позаконазол, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимусу.
Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудину, ритонавира и индинавира с позаконазол, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.
Антиретровирусные препараты (ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптазы) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазол, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазол (400 мг 2 раза / сутки в течение 7 дней) повышает Cmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз / сутки в течение 7 дней) в среднем в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно.
Применения позаконазол у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза / сутки в течении 7 дней) повышает Cmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз / сут в течение 7 дней) - в среднем в 1.5 случае и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазол, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Применения позаконазол в дозе 200 мг 2 раза / сутки в течение 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (400 мкг в / в 1 раз / сутки) в среднем в 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно.
Применения позаконазол в дозе 400 мг 2 раза / сутки в течение 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (при его в / в введении) в 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазол увеличивают Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз / сутки, в 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазол в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает T1 / 2 мидазолама примерно с 3-4 ч до 8-10 ч при совместном применении.
Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.
При совместном применении с позаконазол рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин) и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.
Внедрение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазол и по окончании сочетанной терапии.
У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазол отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.
Особые указания при приеме
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.
До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения при необходимости следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если это необходимо.
Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазол и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафил пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолов.
При лечении позаконазол были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазол. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими), и они не были основанием для прекращения терапии.
Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершилось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазол пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.
Пациенты, у которых на фоне терапии Ноксафилом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).
Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил совместно с препаратами, которые являются субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняют интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафил пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:
- При врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
- При наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
- При синусовой брадикардии;
- При диагностированной симптоматической аритмии;
- При приеме препаратов, которые удлиняют интервал QT (за исключением указанных в разделе "Противопоказания").
Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазол.
Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых
обстоятельствах.
Концентрация позаконазол может существенно снижаться при применении в комбинации с рифамициновими антибактериальными средствами (рифампицин, рифабутин), противосудорожными препаратами (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидином. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазол, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.
В рекомендуемой суточной дозе Ноксафил содержится примерно 7 г глюкозы. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушения абсорбции глюкозы / галактозы).
Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены.
Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.
Использование с педиатрии
Эффективность и безопасность применения Ноксафил у детей в возрасте до 13 лет не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных о влиянии Ноксафил на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С; Не замораживать.
После вскрытия флакона препарат следует использовать в течение 4 недель. Не использовать после окончания срока годности.
Срок годности
24 мес.