Упаковка
Капсула
Фармакологическое действие
Галантамин, будучи третичным алкалоидом, является селективным конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Помимо этого галантамин усиливает присущее ацетилхолину действие на никотиновые рецепторы, по-видимому вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора.
Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.
Показания к применению
Реминил показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени, в т.ч. c хроническими нарушениями мозгового кровообращения.
Форма выпуска
капсулы пролонгированного действия 8 мг; блистер 7, пачка картонная 1;
капсулы пролонгированного действия 8 мг; блистер 7, пачка картонная 4;
капсулы пролонгированного действия 8 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 300, пачка картонная 1;
капсулы пролонгированного действия 16 мг; блистер 7, пачка картонная 4;
капсулы пролонгированного действия 16 мг; блистер 7, пачка картонная 8;
Фармакодинамика
Обратимо ингибирует ацетилхолинестеразою, усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина.
Облегчает проведение импульсов в холинергических, в т.ч. нервно-мышечных, синапсах, усиливает процессы возбуждения в рефлекторных зонах спинного и головного мозга.
Повышает тонус гладких и скелетных мышц, стимулирует секрецию пищеварительных и потовых желез. Вызывает миоз и спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме. При введении в конъюнктивальный мешок может вызвать временный отек конъюнктивы.
Проникает через гематоэнцефалический барьер, усиливает процессы возбуждения в ЦНС. При использовании в комплексной терапии спастических форм детского церебрального паралича улучшает нервно-мышечную проводимость, увеличивает сократительную способность мышц, положительно влияет на мнестические функции.
Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией типа Альцгеймера.
Фармакокинетика
После однократного перорального приема 8 мг галантамина он быстро всасывается из ЖКТ; его Смах была достигнута через 1,2 ч и составила (43 ± 13) нг / мл, а средняя площадь под кривой от нуля до бесконечности (AUC∞) составляет (427 ± 102) нг ч / мл. Абсолютная биодоступность галантамина при пероральном приеме составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (Смах снижается на 25%), но не влияет на количество абсорбированного препарата (AUC).
После многократного приема галантамина в дозе 12 мг 2 раза в сутки средние концентрации в конце дозового периода и Смах в плазме варьировали от 30 до 90 нг / мл. Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в дозовому диапазоне 4-16 мг 2 раза в сутки.
В течение 7 дней после однократного перорального приема 4 мг 3 H-галантамина 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После перорального приема 18-22% дозы екскретувалось в виде неизмененного галантамина с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс был около 65 мл / мин, что составляет 20 -25% общего клиренса из плазмы.
Основными путями катаболизма являются N-окисление, N-деметилирование, O - деметилирования, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путем метаболизма является O-деметилирование. Количество радиоактивных веществ, которые выводятся с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются 2D6 и 3А4.
В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также оказывается глюкуронид В-дезметилгалантамина.
После однократного приема галантамина в плазме быстрых и медленных метаболизаторов ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметилгалантамин и О - деметилноргалантамин) не присутствовал в некон'югований форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме пациентов после многократного приема галантамина, но его количество составляло не более 10% от уровней галантамина.
Результаты клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрации галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц.
Фармакокинетические параметры галантамина у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и Т 1/2 галантамина были повышены примерно на 30% (см. «Способ применения и дозы»).
Распределение галантамина было изучено у молодых пациентов с разной степенью нарушения функций почек. Выведение галантамина послаблювалося по мере снижения Cl креатинина. У пациентов с нарушением функций почек средней тяжести (Cl креатинина 52-104 мл / мин) концентрация галантамина в плазме крови была повышена на 38%, а у пациентов с тяжелым нарушением (Cl креатинина 9-51 мл / мин) - повышена на 67% по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и веса (Cl креатинина> 121 мл / мин).
Популяционное фармакокинетичне исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек дозу галантамина корректировать не нужно, если Cl креатинина у них не менее 9 мл / мин (см. «Способ применения и дозы»), т .до. клиренс галантамина у пациентов с болезнью Альцгеймера снижен.
Связывание с белками плазмы: степень связывания галантамина с белками плазмы невелика и составляет (17,7 ± 0,8)%. В цильный крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39,0%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы, составляет всего лишь 8,4%. Соотношение концентраций галантамина кровь / плазма равно 1,17.
Для галантамина характерен медленный клиренс (клиренс из плазмы составляет около 300 мл / мин) и умеренный объем распределения (средний объем распределения в стационарном состоянии равен 175 л).
Элиминация галантамина носит биекспоненциальний характер, а конечный Т1 / 2 равен примерно 7-8 часов.
В сравнительном исследовании биодоступности препарата Реминил® в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества, принимаемого в дозе 24 мг 1 раз в день, и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых в дозе 12 мг 2 раза в день, показана биоэквивалентность этих дозировок по показателям AUC 24 ч и Смип в равновесном состоянии. Смах, достигаемая через 4,4 ч после приема капсул в дозе 12 мг 1 раз в день, была примерно на 24% меньше, чем после приема таблеток в дозе 12 мг 2 раза в день.
Прием пищи не влияет на биодоступность препарата Реминил® в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества в равновесном состоянии. В исследовании дозовой зависимости фармакокинетики препарата Реминил® в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества у здоровых пожилых и молодых людей равновесная концентрация в плазме крови людей обеих возрастных групп достигалась в течение 6 дней при всех дозах (8, 16 или 24 мг). В обеих возрастных группах фармакокинетика в равновесном состоянии прямо зависела от дозы в исследованном диапазоне доз (8-24 мг).
Использование во время беременности
Исследований применения препарата Феминал у беременных женщин не проводилось.
Феминал можно назначать беременным женщинам, только если потенциальная польза для них перевешивает возможный риск для плода.
Неизвестно, или выводится Реминил с грудным молоком, исследований с участием кормящих женщин не проводилось. Женщины, которые получают Реминил, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Противопоказания к применению
- Гиперчувствительность к галантамина гидробромида или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав этого препарата;
- Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 9 мл / мин) - вследствие отсутствия данных о применении;
- Тяжелые нарушения функции печени.
С осторожностью:
- Общая анестезия;
- Бронхиальная астма, ХОБЛ;
- Брадикардия, AV блокада, синдром слабости синусового узла, нестабильная стенокардия;
- Сопутствующая терапия препаратами, замедляющими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы);
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обструкция ЖКТ, период после перенесенной операции на органах ЖКТ;
- Эпилепсия;
- Обструкция мочевых путей, период после перенесенной операции на мочевом пузыре.
Побочные действия
Тошнота и рвота - наиболее частые нежелательные явления при проведении клинических испытаний - наблюдались при подборе дозы препарата, продолжались в большинстве случаев в течение менее 1 недели и в основном были эпизодическими. Назначение противорвотных препаратов и обеспечение достаточного потребления жидкости наиболее эффективно в таких случаях.
Побочные эффекты препарата Реминил в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1 / 10 случаев), часто (≥1 / 100,
Нарушения метаболизма и питания: часто - уменьшение аппетита, анорексия; нечасто - обезвоживание (в редких случаях, серьезное, приводящее к почечной недостаточности).
Психические нарушения: часто - депрессия (очень редко с суицидом); очень редко - зрительные и слуховые галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, тремор, синкопе, заторможенность, сонливость; нечасто - извращение вкуса, гиперсомния, парестезия.
Офтальмологические нарушения: нечасто - затуманенное зрение.
Нарушения со стороны уха и лабиринта: очень редко - шум в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия; нечасто - AV блокада I степени, учащенное сердцебиение, суправентрикулярна экстрасистолия, приливы, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, боли в области живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт.
Гепатобилиарные нарушения: очень редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - усиленное потоотделение.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы; нечасто - мышечная слабость.
Общие нарушения: часто - утомление, слабость.
Изменения измерений и лабораторных показателей: часто - уменьшение массы тела; очень редко - увеличение уровня печеночных ферментов.
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Реминил очень редко наблюдались следующие нежелательные явления: гематурия, инфекции мочевыводящих путей, ринит, анемия, повышение АД. Частота возникновения данных явлений в группе плацебо сравнима с частотой возникновения в группе препарата Реминил и, таким образом, связь данных явлений с применением препарата Реминил не обоснована.
Способ применения и дозировка
Внутрь, 1 раз в сутки (утром), желательно во время приема пищи.
схема приема
Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг в сутки.
Пациенты, уже принимающие Реминил в других формах с немедленным высвобождением активного вещества (табл.), Могут перейти на прием препарата Реминил в форме капсул пролонгированного действия путем приема последней дозы в форме таблеток вечером и начале приема в форме капсул 1 раз в день на следующее утро.
При переходе с препарата Реминил в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых 2 раза в день, на Реминил в форме капсул пролонгированного действия, принимаемых 1 раз в день, общая суточная доза должна остаться неизменной.
Во время лечения необходимо принимать достаточное количество жидкости.
Поддерживающая доза
Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг в сутки, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель.
Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг в сутки следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости.
После резкой отмены препарата Реминил (например при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.
При перерыве в приеме препарата в течение нескольких дней следует принимать начальную дозу препарата Реминил и затем повышать дозу по приведенной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.
Дети
Реминил не рекомендуется применять для лечения детей. Данные относительно применения препарата Реминил у детей отсутствуют.
Пациенты с заболеваниями печени и почек
У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени концентрации галантамина в плазме могут быть выше, чем у пациентов без таких поражений. У пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза (исходя из фармакокинетических данных) должна составлять 8 мг один раз в сутки через день, ее следует принимать утром в течение не менее 1 недели. После этого пациенты могут принимать по 8 мг один раз в сутки в течение не менее 4 недель. Суточная доза не должна превышать 16 мг.
Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Реминил не рекомендуется.
Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина
У пациентов с Cl креатинина более 9 мл / мин дозу корректировать не нужно.
Сопутствующая терапия
Если пациент получает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, то может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Реминил.
Передозировка
Симптомы: предполагается, что объективные и субъективные симптомы выраженной передозировки галантамина будут схожи с аналогичными симптомами при передозировке других холиномиметикив. Наблюдаются в основном токсические эффекты со стороны ЦНС, парасимпатической нервной системы и нервно-мышечных синапсов. Кроме мышечной слабости или фасцикуляции могут наблюдаться некоторые или все симптомы холинергической кризиса: сильная тошнота, рвота, спастические боли в животе, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, брадикардия, снижение артериального давления, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальной блокаде дыхательных путей.
В сообщениях, полученных при постмаркетинговомуу контроле, описано развитие двунаправленно - веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при случайном приеме 32 мг препарата Реминил на сутки.
Лечение: как и при передозировке любого другого препарата, необходимо проводить обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Сначала рекомендуется ввести 0,5-1,0 мг в / в, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.
Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и поэтому следует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения новейших рекомендаций, касающихся лечения передозировки галантамина.
Взаимодействие с другими препаратами
Фармакодинамические взаимодействия
Вследствие свойственного ему механизма действия галантамин нельзя применять одновременно с другими холиномиметиками.
Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. Как и другие холиномиметики, галантамин может вступать в фармакодинамическое взаимодействие с препаратами, которые снижают ЧСС (например дигоксин и бета-адреноблокаторы).
Будучи холиномиметикив, галантамин может усиливать блок нервно-мышечной проводимости деполяризационного типа во время наркоза (например, при использовании в качестве периферического миорелаксанта суксаметония бромида).
Фармакокинетические взаимодействия
В элиминации галантамина участвуют различные метаболические пути и почечная экскреция. Исследования in vitro показали, что главную роль в метаболизме галантамина играют коферменты CYP2D6 и CYP3A4.
Угнетение секреции желудочного сока не нарушает абсорбцию галантамина.
Другие препараты, влияющие на метаболизм галантамина
Препараты, которые являются сильными ингибиторами фермента CYP2D6 и CYP3A4, могут увеличивать AUC галантамина. Фармакокинетические исследования с многократным приемом препаратов показали, что AUC галантамина увеличивается на 30 и 40% при одновременном применении его соответственно с кетоконазолом и пароксетином.
При одновременном использовании с эритромицином, который также является ингибитором фермента CYP3A4, AUC галантамина возрастает только примерно на 10%. Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что клиренс галантамина снижался примерно на 25-33% при одновременном применении этого препарата с такими известными ингибиторами фермента CYP2D6, как амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или хинидин.
Таким образом, в начале лечения сильными ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A4 может повышаться частота холинергических нежелательных явлений, главным образом тошноты и рвоты. В этих ситуациях, в зависимости от переносимости терапии конкретным пациентом, может понадобиться снизить поддерживающую дозу галантамина.
Антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (МДА) мемантин в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем 10 мг 2 раза в день в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема дозы 16 мг 1 раз в сутки.
Влияние галантамина на метаболизм других препаратов
Терапевтические дозы галантамина (12 мг 2 раза в сутки) не влияли на кинетику дигоксина и варфарина. Галантамин не влиял на увеличение ПВ, вызванное варфарином.
Исследования in vitro показали, что галантамин имеет очень слабую способность ингибировать главные формы цитохрома Р450 человека.
Особые указания при приеме
Применение препарата Реминил при других типах деменции или других нарушениях памяти
Положительные эффекты применения препарата Реминил у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не продемонстрированы.
Пациенты с болезнью Альцгеймера худеют. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела таких пациентов, и поэтому во время лечения необходимо следить за изменениями массы тела.
Как и другие холиномиметики, Реминил следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:
Сердечно-сосудистые заболевания: вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызвать ваготонични эффекты со стороны сердца (например, брадикардию). Последствия таких эффектов могут быть наиболее серьезными у пациентов с синдромом слабости синусового узла и с другими суправентрикулярними нарушениями проводимости, а также у пациентов, которые одновременно получают препараты, снижающие ЧСС, такие как дигоксин или бета-адреноблокаторы. Лечение препаратом Реминил сопровождалось обмороками и редко - выраженной брадикардией. Следует применять с осторожностью при нестабильной стенокардии.
Желудочно-кишечные заболевания: у пациентов с повышенным риском развития язвенной болезни, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе или склонных к ней, необходимо проводить мониторинг соответствующих симптомов. Следует отметить, однако, что клинические испытания не выявили у пациентов, которые получали Реминил, увеличение, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, частоты пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которым недавно была сделана операция на органах пищеварения.
Неврологические заболевания: считается, что холиномиметики могут вызывать генерализованные судороги.
Следует помнить, однако, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В клинических испытаниях не наблюдалось повышения частоты судорог у пациентов, принимавших Реминил, в сравнении с пациентами, которые получали плацебо.
Легочные заболевания: через холиномиметичну активность Реминил следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих тяжелой бронхиальной астмы или обструктивной болезнью легких.
Мочеполовые заболевания: Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевых путей, а также у пациентов, которые недавно перенесли операцию на мочевом пузыре.
Безопасность у пациентов со слабым когнитивным нарушением (СКН)
Реминил не предназначен для пациентов со СН, т. е. для пациентов с изолированным нарушением памяти, превышающим ожидаемый уровень для их возраста и образования, но не удовлетворяющим критериям болезни Альцгеймера.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами
Болезнь Альцгеймера может отрицательно влиять на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. Кроме того, сам Реминил, как и другие холиномиметики, способен вызывать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на вождении автомобиля и работе с механизмами, особенно в первые недели после начала лечения этим препаратом.
Условия хранения
При температурі 15-30 °C.
Срок годности
24 мес.