Упаковка
Таблетки пероральные
Фармакологическое действие
Гипогликемическое средство из группы тиазолидиндиона, является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma). Снижает уровень глюкозы в крови за счет уменьшения резистентности к инсулину в жировой ткани, скелетных мышцах и в печени.
Оказывает защитное действие на функцию β-клеток поджелудочной железы: возрастает масса островковых клеток поджелудочной железы и содержание инсулина; препятствует развитию гипергликемии. Не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию. Основной метаболит (парагидроксисульфат) обладает сравнительно высоким сродством с растворимым PPARγ человека, однако клиническое значение этого явления неизвестно.
Гипогликемическое действие развивается постепенно: максимальное снижение глюкозы крови натощак наблюдается через 8 нед лечения. Лечение может сопровождаться увеличением массы тела.
Применяемый в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином снижает резистентность к инсулину и улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы. При этом существенно снижается концентрация свободных жирных кислот. В результате различных, дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированное лечение росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к аддитивному эффекту и обеспечивает контроль гликемии у больных сахарным диабетом типа 2: снижение глюкозы крови натощак и гликозилированного гемоглобина (HbAlc). У больных с избыточной массой тела гипогликемический эффект более выражен.
Показания к применению
Сахарный диабет типа 2:
- в качестве монотерапии при неэффективности диетотерапии;
- в комбинации с метформином у больных с избыточной массой тела;
- в комбинации с производным сульфонилмочевины исключительно у больных, не переносящих метформин, или которым метформин противопоказан;
- в комбинации с инсулином.
Форма выпуска
таблетки, покрытые оболочкой 2 мг; блистер 10, пачка картонная 6;
таблетки, покрытые оболочкой 4 мг; блистер 10, пачка картонная 3;
таблетки, покрытые оболочкой 4 мг; блистер 10, пачка картонная 6;
таблетки, покрытые оболочкой 8 мг; блистер 10, пачка картонная 3;
Фармакокинетика
Всасывание: биодоступность после перорального приема 4 и 8 мг розиглитазона составляет 99%.
Cmax в крови достигается через 1 ч после приема внутрь. При терапевтических дозах концентрация в плазме пропорциональна дозе. Пища не влияет на AUC розиглитазона, хотя Cmax несколько (на 22-28%) снижается, Tmax немного возрастает (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак (эти изменения клинического значения не имеют). Увеличение рН желудочного сока не влияет на всасываемость розиглитазона.
Распределение: объем распределения »14 л. Связывание с белками крови очень высокое (»99,8%) и не зависит от возраста и концентрации розиглитазона. Связывание с белками основного метаболита (парагидроксисульфату) также очень высокое (> 99,99%).
Метаболизм: подвергается интенсивному метаболизму и в неизмененном виде из организма не выводится. Метаболизируется N-деметилирования и гидроксилюванням с последующей кон'югациєю с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Роль основного метаболита розиглитазона в появлении гипогликемического действия изучена не полностью, не исключено, что он тоже обладает гипогликемичною активностью. В метаболизме розиглитазона участвует главным образом CYP2C8 и в небольшой степени CYP2C9. Не оказывает существенного ингибирующего действия на CYP1A2, СУР2А6, СУР2С19, CYP2D6, СУР2Е1, СУР3А и СУР4А. Оказывает умеренно блокирующий эффект на CYP2C8 (IC 50 18 мкМ) и почти не влияет на CYP2C9 (IC50 50 мкМ). Не вступает во взаимодействие с субстратами CYP2C9.
Выведение: общий плазменный клиренс розиглитазона »3 л / ч, терминальный T1 / 2» 3-4 ч. При одно-двукратном приеме в сутки не кумулирует. Выводится исключительно в измененном виде, главным образом с мочой (2/3 дозы), с каловыми массами - 25%. Элиминация метаболитов очень медленная: терминальный T1 / 2 - 130 ч. При повторных приемах возможна 8-кратная кумуляция метаболитов в плазме, прежде всего парагидроксисульфату.
Особые группы больных: половые различия, возраст не оказывают существенного влияния на фармакокинетику.
Поражения печени: при циррозе средней степени тяжести (стадия по Child-Pugh) T1 / 2 и AUC свободного препарата в 2-3 раза выше, чем в нормальной популяции. Индивидуальные различия значительны: разница в показателе AUC свободного препарата может достигать 7-кратного размера.
Почечная недостаточность: фармакокинетика розиглитазона при нарушении функции почек не отличается от таковой при подлежащей хроническому диализу конечной стадии почечной недостаточности.
Использование во время беременности
Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).
У крыс не отмечалось влияния розиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но применение его на средних и поздних гестацийних сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг / кг у крыс и 100 мг / кг в кроликов (AUC примерно в 20 * и 75 * раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что розиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг / кг / сутки). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальное роста (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза не оказывает эффекта на плаценту, эмбрион / плод и потомство, составляла 0,2 мг / кг / сут для крыс и 15 мг / кг / сутки для кроликов (AUC примерно в 4 * раза превышала AUC человека).
Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.
Эффект розиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен. На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.
Категория действия на плод по FDA - C.
Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазоном, определялись в молоке крыс. Нет данных о экскрецию розиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, розиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.
Противопоказания к применению
- Гиперчувствительность к росиглитазону или какому-либо второму компоненту препарата;
- Сердечная недостаточность I-IV ст. по NYHA (в т.ч. в анамнезе);
- Заболевания печени;
- Тяжелая почечная недостаточность;
- Беременность;
- Период грудного вскармливания.
Побочные действия
Частые побочные действия: ≥1 / 100
При применении в комбинации с метформином
Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.
Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, нечасто - гиперлипидемия, ухудшение течения сахарного диабета, гиперхолестеринемия, увеличение массы тела, в единичных случаях - быстрое и значительное увеличение массы тела.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердечная недостаточность и отек легких, периферические отеки.
Со стороны ЖКТ: часто - метеоризм, тошнота, боли в животе, диспепсия, нечасто - рвота, анорексия, запор, очень редко - повышение активности печеночных ферментов, в единичных случаях - со смертельным исходом, однако наличие причинно-следственной связи не установлено.
Со стороны кожи и кожных покровов: в единичных случаях - крапивница.
Другие: в единичных случаях - ангионевротический отек.
При применении в комбинации с производным сульфонилмочевины
Со стороны органов кроветворения: нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, увеличение массы тела (6,3%), нечасто - гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; в единичных случаях - быстрое и значительное увеличение массы тела.
Со стороны ЦНС: нечасто - повышенная сонливость, головокружение, парестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердечная недостаточность и отек легких.
Со стороны органов дыхания: нечасто - одышка.
Со стороны ЖКТ: нечасто - метеоризм, тошнота, боли в животе, повышенный аппетит, очень редко - повышение активности печеночных ферментов, в единичных случаях - со смертельным исходом, однако наличие причинно-следственной связи не установлено.
Со стороны кожи и кожных покровов: нечасто - алопеция, кожная сыпь, в единичных случаях - крапивница.
Прочие: нечасто - повышенная усталость, астения, в единичных случаях - ангионевротический отек.
Периферические отеки чаще возникают при приеме розиглитазона в комбинации с метформином (4,4%).
Гиперхолестеринемия сопровождается повышением ЛПНП и ЛПВП, соотношение общего холестерина и ЛПВП остается без изменений. В целом эти изменения носят легкий или средней степени тяжести характер и обычно не требуют прекращения лечения.
Способ применения и дозировка
Внутрь, во время еды либо независимо от приема пищи, 1-2 раза в сутки.
Начальная доза - 4 мг.
В комбинации с метформином: начальная доза 4 мг / сутки, в случае необходимости через 8 недель дозу можно увеличить до 8 мг / сутки.
В комбинации с производным сульфонилмочевины: опыт по применению доз, превышающих 4 мг / сут, отсутствует.
В комбинации с инсулином: начальная доза - 4 мг / сутки, при необходимости может быть увеличена до 8 мг / сутки.
Пожилым больным назначают те же дозы.
При поражении почек: при легкой и средней степенях тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности розиглитазон не применяют.
При поражении печени: применение противопоказано.
Детский возраст: данные о применении препарата до 18-летнего возраста отсутствуют, применение розиглитазона не рекомендуется.
Данные о применении розиглитазона во время беременности и грудного вскармливания отсутствуют, поэтому применение противопоказано.
Передозировка
Данных о передозировке немного, однократный прием 20 мг розиглитазона не сопровождался какими-либо симптомами.
Лечение: в случае необходимости проводят соответствующую симптоматическую терапию. Диализ неэффективен из-за высокой родство розиглитазона к белкам крови.
Взаимодействие с другими препаратами
Метаболизм розиглитазона осуществляется главным образом с участием CYP2C8, роль CYP2C9 менее значительна, поэтому взаимодействие розиглитазона с субстратами и ингибиторами последнего не имеет клинического значения.
Вероятность взаимодействия с церивастатином имела.
Паклитаксел блокирует метаболизм розиглитазона, одновременное применение препаратов требует осторожности.
Взаимодействие с другими пероральными гипогликемическими препаратами, не имеет клинического значения (метформин, глибенкламид, акарбоза).
Умеренное употребление алкоголя не влияет на гликемический контроль.
Клинически значимого взаимодействия с дигоксином, варфарином (субстрат CYP2C9), нифедипином (субстрат CYP3A4), этинилэстрадиолом и норетиндролоном не наблюдали.
НПВП способствуют задержке жидкости в организме при одновременном приеме их вместе с росиглитазоном.
Особые указания при приеме
Задержка жидкости в организме и сердечная недостаточность: розиглитазон может вызывать задержку жидкости в организме и развитие сердечной недостаточности или ухудшение течения имеющейся сердечной недостаточности. Во время лечения росиглитазоном необходимо контролировать массу тела и наблюдать за признаками, указывающими на задержку жидкости. В каждом отдельном случае необходимо выяснить причину увеличения массы тела и роль в этом задержки жидкости. Быстрое и значительное увеличение массы тела, вызванное задержкой в организме жидкости, встречается редко.
Наблюдения за проявлением признаков сердечной недостаточности особенно важно в случае сниженных резервных возможностей сердца. При любом признаке ухудшения сердечного статуса лечение росиглитазоном следует прекратить.
Контроль функции печени необходим во время лечения росиглитазоном, поэтому в редких случаях развивалось нарушение функции печени. Прежде чем начать лечение росиглитазоном, следует определить исходную активность печеночных ферментов. При их появлении (превышение верхней границы нормы АЛТ в 2,5 раза) или развитии других признаков поражения печени проводить лечение росиглитазоном можно. В первый год лечения росиглитазоном функцию печени необходимо контролировать каждые 2 мес., позднее можно с иной периодичностью. В случае повышения уровня АЛТ в ходе лечения до уровня, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует немедленно провести внеочередной контроль и в случае прогрессирования симптома прекратить лечение росиглитазоном.
В случаях развития какого-либо симптома, указывающего на заболевание печени, в т.ч. тошноты неизвестной этиологии, рвоты, болей в животе, повышенной утомляемости, анорексии и / или темного окрашивания мочи, следует повторно измерить уровень печеночных ферментов. О возможности продолжения лечения росиглитазоном решают на основании лабораторных показателей. Желтуха является показанием для прекращения лечения.
Увеличение массы тела: во время лечения следует периодически измерять массу тела больного из-за возможной задержки жидкости в организме.
Анемия: лечение может сопровождаться снижением уровня гемоглобина. При изначально низком уровне гемоглобина вероятность развития анемии больше.
Другое: с повышением чувствительности к инсулину у женщин с ановуляцией, вызванной резистентностью к инсулину, возможно восстановление овуляции. Следует предупреждать таких больных о возможности зачатия, и в случае желания больной при беременности лечение росиглитазоном следует прекратить. Одновременное применение паклитаксела требует осторожности.
В случае непереносимости лактозы следует учесть, что таблетки 2, 4, и 8 мг розиглитазона содержат 54,403 мг, 108,806 мг и 217,612 мг лактозы соответственно.
Росиглитазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Условия хранения
При температурі 15–30 °C.
Срок годности
24 мес.