Упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Фармакологическое действие
Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.
Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.
Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.
Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими β-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .
Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.
Показания к применению
— лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.
Форма выпуска
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг; флакон (флакончик) стеклянный 20 мл, пачка картонная 1;
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг; флакон (флакончик) стеклянный 20 мл, пачка картонная 10;
Состав
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
цефтобипрола медокарила натрия 666,6 мг
(соответствует 500 мг цефтобипрола)
вспомогательные вещества: кислоты лимонной моногидрат; натрия гидроксид; азот (инертный газ при лиофилизации)
во флаконах стеклянных по 20 мл; в пачке картонной 1 или 10 флаконов.
Фармакодинамика
Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.
Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.
Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы - Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus , Staphylococcus hominis , Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.
Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими β-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .
Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.
Фармакокинетика
Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых после введения в однократной дозе 500 мг в виде инфузии в течение 60 мин и введения в многократных дозах по 500 мг в виде инфузий в течение 120 мин каждые 8 ч, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения многократных доз.
Cmax и AUC цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг - 1 г. Css концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 ч и каждые 12 ч не вызывают его аккумуляции.
Распределение
Связывание цефтобипрола с белками плазмы составляет 16% и не зависит от его концентрации. Vd в равновесном состоянии составляет 18 л и приближается к объему внеклеточной жидкости у человека.
Метаболизм
Биотрансформация из цефтобипрола медокарила, который является пролекарством, в активное вещество цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удается обнаружить в плазме и моче только во время инфузии.
Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет около 4 % от последней.
Выведение
Цефтобипрол выводится преимущественно в неизмененном виде посредством почечной экскреции. T1/2 составляет около 3 ч. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения одной дозы примерно 89% обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83%), метаболита с открытым кольцом (5%) и цефтобипрола медокарила (
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2.5 и 3.3 раза больше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК от 30 мл/мин до ≤50 мл/мин) и тяжелой степени (КК
У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтобипрола не изучена. Цефтобипрол подвергается минимальному печеночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизмененном виде, поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью будет снижен.
Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не требуется.
Значения системных фармакокинетических параметров цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (Cmax на 21 % и AUC на 15 %); вместе с тем % t>МИК (где t - время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МИК) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу препарата Зефтера в зависимости от пола пациента.
Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Не требуется коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента.
Использование во время беременности
Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Исследования применения цефтобипрола у беременных женщин не проводили. Результаты исследования влияния ЛС на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть интерполированы на соответствующую функцию человека, и поэтому цефтобипрол можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли цефтобипрол проникать в грудное молоко кормящих женщин. Исследования на животных показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая это, женщины, получающие препарат Зефтера, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Использование при нарушени функции почек
У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до
Противопоказания к применению
— указания в анамнезе на аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к другим цефалоспоринам.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), эпилепсией, при судорожных припадках (в анамнезе), псевдомембранозном колите (в анамнезе).
Способ применения и дозировка
В/в.
При инфекциях, которые предположительно или доказано вызваны как только грамотрицательными, так и грамположительными и грамотрицательными бактериями, а также при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита: рекомендуемая доза составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутной в/в инфузии.
При инфекциях, которые доказано или предположительно вызваны грамположительными бактериями: 500 мг — каждые 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.
Продолжительность терапии обычно составляет 7–14 дней.
Дозы у пожилых пациентов. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.
Дозы у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с незначительным нарушением функции почек (т.е. с Cl креатинина 50–80 мл/мин) дозу изменять не нужно. У пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (Cl креатинина 30–≤50 мл/мин) доза должна составлять 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина
В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности.
Дозы у пациентов, находящихся на диализе. Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.
Дозы у пациентов с печеночной недостаточностью. В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая тот факт, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу препарата снижать не следует.
Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним
Приготовление раствора. Лиофилизированный порошок необходимо растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% раствора глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхнуть. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.
Разведение. Следует извлечь 10 мл готового раствора из флакона и ввести в соответствующий сосуд (например мешки из ПВХ или ПЭ, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Инфузионный раствор осторожно переворачивают вверх-вниз 5–10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.
Инфузия. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.
Передозировка
В настоящее время нет информации о передозировке у человека. Самая высокая суточная доза, которая была введена в фазе I клинических исследований составила 3 г (1 г каждые 8 ч).
Лечение: общая поддерживающая терапия с мониторированием основных физиологических показателей. Понижение уровня цефтобипрола в плазме крови с помощью гемодиализа.
Взаимодействие с другими препаратами
Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводили. Препарат Зефтера обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими ЛС.
Цефтобипрол показал минимальную способность ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-зависимый метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом тоже минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть дозы этого препарата. Таким образом, нет оснований бояться возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий цефтобипрола.
Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому лекарственные взаимодействия на уровне почек мало вероятны.
Не было выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизола натрий и фуросемид.
Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучали. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие ЛС.
Меры предосторожности
Описаны серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Эти реакции чаще возникают у пациентов с гиперчувствительностью на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом Зефтера пациента необходимо подробно расспросить, чтобы установить, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на препарат Зефтера его необходимо сразу же отменить. Серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилаксия) требуют соответствующего лечения.
Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.
У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.
Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.
При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, пациенты могут испытывать приступы судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдается у пациентов с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких больных.
Особые указания при приеме
У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны серьезные, иногда с летальным исходом, анафилактические реакции. Эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом Зефтера следует тщательно собрать анамнез и установить наличие реакций повышенной чувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на цефтобипрол его необходимо сразу же отменить. При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности (анафилаксия) требуется проведение неотложной терапии.
Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.
У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.
Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.
При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, возможно развитие судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у пациентов с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому рекомендуется при лечении таких пациентов требуется осторожность.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При приеме препарата Зефтера возможно развитие головокружения, что влияет на способность к вождению автотранспорта и работе, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому не рекомендуется применять препарат во время вождения автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.
Особые случаи при приеме
В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.
Срок годности
24 мес.